公元220年10月，曹丕让他的亲信联名上书，劝汉献帝让位给魏王。做了魏王东汉王朝才正式结束。
大臣们认为既然汉献帝已经下位，刘备是汉家皇室后代，理应接替皇位。于是公元221年，汉中王正式在成都即皇位，就是汉昭烈帝。
刘备即位之后，第一件要紧的事就是进攻东吴，报东吴占领荆州，关羽被杀的仇。
刘备心急火燎，出兵没几个月，就攻占了东吴的土地五六百里地。他从秭归出发，急于向东继续进军。他要随军官员黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军到了猇亭。
蜀军从巫县到彝陵（今湖北宜昌东）沿路扎下了几十个大营，又用树木编成栅栏，把大营连成一片，前前后后长达七百里地。刘备以为这样好比布下天罗地网，只等东吴人来攻，就能把他们消灭。但是陆逊一直按兵不动，双方相持了半年。
一天，陆逊突然召集将士们，宣布要向蜀军进攻。陆逊对将士们说：“刘备刚来的时候，士气旺盛，我们是不能轻易取胜的。现在，他们在这儿呆了这多日子，一直占不到便宜，兵士们已经很疲劳了。我们要打胜仗，是时候了。”
当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种，预先埋伏在南岸的密林里，到了三更，东吴四员大将率领几万兵士，冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏边放起火来。那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起延烧起来。一下子就攻破了刘备的四十多个大营。
等到刘备发现火起，已经无法抵抗。在蜀兵将士的保护下，刘备总算冲出了火网，逃上了马鞍山。刘备兵士死伤的不计其数。一直战斗到夜里，刘备才带着残兵败将，突围逃走。最后逃到了白帝城（在今四川奉节县白帝山上）。
这一场大战，蜀军几乎全军覆没，船只、器械和军用物资，全部被吴军缴获。历史上把这场战争称作“猇亭之战”，也叫“彝陵之战”。